Un estudio publicado en Nature Neuroscience detalla por primera vez cómo actúa Lecanemab, el fármaco aprobado para el tratamiento del Alzheimer. Científicos de VIB y la Universidad KU Leuven demostraron que una parte específica del anticuerpo —el denominado fragmento Fc— es la responsable de activar las células inmunes del cerebro, iniciando la eliminación de las placas amiloides que caracterizan la enfermedad.
La acción del fragmento Fc y el nuevo entendimiento del Alzheimer
El hallazgo sobre Lecanemab representa un avance significativo en la neurología. Desde la década de 1990, la hipótesis amiloide domina las investigaciones sobre Alzheimer, proponiendo que la acumulación de proteínas anómalas —placas amiloides— daña las neuronas y genera deterioro cognitivo progresivo. Sin embargo, durante años los ensayos clínicos que buscaban eliminar estas placas ofrecieron resultados dispares. Algunos compuestos reducían las proteínas tóxicas sin mejorar la memoria ni la funcionalidad mental de los pacientes.
El equipo liderado por Bart De Strooper, del Centro VIB-KU Leuven para la Investigación del Cerebro y las Enfermedades, analizó con precisión cómo Lecanemab logra su efecto. El medicamento, comercializado bajo el nombre Leqembi, es un anticuerpo monoclonal que se une a las placas amiloides para neutralizarlas. La novedad de esta investigación es la identificación del fragmento Fc como pieza clave del mecanismo de acción. Este segmento del anticuerpo funciona como una especie de señal que atrae a las microglías, las células inmunes residentes del cerebro. Una vez activadas, estas células inician la degradación de las placas mediante procesos como la fagocitosis y la digestión en los lisosomas.
¿Qué papel tienen las microglías en la progresión del Alzheimer?
Las microglías fueron consideradas durante décadas un elemento secundario en la enfermedad, pero los estudios genéticos y moleculares recientes las ubican en el centro del proceso neurodegenerativo. En condiciones normales, estas células patrullan el tejido nervioso, eliminan desechos y protegen las neuronas. Sin embargo, con la edad y la acumulación de proteínas anómalas, su función cambia. Se tornan hiperactivas o ineficaces, generando inflamación crónica.
El trabajo de KU Leuven demostró que el fragmento Fc de Lecanemab restablece la capacidad depuradora de las microglías. En un modelo experimental con ratones que contenían microglías humanas, los investigadores comprobaron que, al eliminar el fragmento Fc, el anticuerpo perdía eficacia: las células ya no respondían ni eliminaban las placas.
De esta manera, el estudio provee una explicación directa de por qué algunos anticuerpos diseñados sin este fragmento mostraron resultados limitados. Según la coautora Giulia Albertini, el Fc actúa como un anclaje: cuando las microglías detectan el anticuerpo adherido a una placa, reconocen el fragmento y activan su maquinaria interna para destruir el material tóxico.
Contexto global y magnitud del problema
En 2026 se estima que más de 57 millones de personas viven con algún tipo de demencia, y más de dos tercios de estos casos corresponden al Alzheimer. La Organización Mundial de la Salud prevé que para 2050 la cifra podría superar los 150 millones de afectados. El costo económico y social es también enorme: los tratamientos, cuidados y pérdida de productividad asociados ya superan los 1,3 billones de dólares anuales a nivel mundial.
Frente a este escenario, cada avance científico suma. Aunque Lecanemab no detiene completamente la progresión del Alzheimer, ha demostrado enlentecer el deterioro cognitivo en alrededor del 27 % de los pacientes tratados durante ensayos clínicos controlados. Hasta ahora, sin embargo, no se conocían los detalles celulares detrás de ese efecto. Esta investigación aporta la pieza faltante del rompecabezas.
¿Cómo se estudió el mecanismo de acción de Lecanemab?
El equipo del Centro VIB-KU Leuven desarrolló un modelo de ratón con microglías humanas, lo cual permitió observar interacciones con un nivel de precisión sin precedentes. De este modo, pudieron replicar de forma más fiel lo que ocurre en el cerebro humano durante el tratamiento con Lecanemab.
Utilizando técnicas avanzadas como transcriptómica espacial y de célula única, los científicos rastrearon qué genes se activaban en las microglías cuando se exponían a Lecanemab completo y cuándo se les administraba una versión sin fragmento Fc. Descubrieron que solo en presencia del fragmento completo se producía una expresión particular del gen SPP1, vinculado a la activación inmunitaria y la limpieza celular.
Además, los investigadores identificaron los pasos bioquímicos precisos de la eliminación de placas: las microglías reconocen los anticuerpos que recubren las proteínas amiloides, las engullen mediante fagocitosis y luego las degradan en los lisosomas. Estas rutas solo se activan si el anticuerpo incluye el fragmento Fc funcional.
Riesgos, efectos adversos y limitaciones del medicamento
El Lecanemab recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en 2023 y empezará a ser evaluado por las agencias regulatorias de Europa y América Latina en los próximos meses. Sin embargo, el fármaco no está exento de controversias. Algunos pacientes tratados han mostrado edema cerebral o microhemorragias, efectos conocidos como ARIA (Anomalías Relacionadas con la Imagen por Amiloide). Estos efectos secundarios aún limitan la administración generalizada.
Los especialistas advierten que comprender con exactitud cómo y por qué se producen estos eventos es fundamental para mejorar la seguridad. El mismo mecanismo que activa las microglías para limpiar las placas podría, si se descontrola, generar una respuesta inflamatoria excesiva. Por esa razón, la caracterización de la acción del fragmento Fc también ofrece claves para diseñar terapias más selectivas, capaces de activar solo subpoblaciones de microglías o modular su intensidad.
¿Por qué este descubrimiento cambia la orientación de la investigación?
Durante años, el desarrollo farmacológico del Alzheimer se dividió en dos frentes: eliminar las placas amiloides o intervenir en las proteínas tau, que también se acumulan en las neuronas. Tras numerosos fracasos clínicos, algunas compañías habían comenzado a abandonar la hipótesis amiloide. La confirmación de que Lecanemab funciona gracias a un mecanismo inmunitario específico reaviva el interés en esta línea de trabajo.
Para los expertos en neuroinmunología, el estudio de KU Leuven abre posibilidades más amplias. Si se logra reproducir la capacidad de activar las microglías sin recurrir a anticuerpos, podrían desarrollarse medicamentos más seguros y accesibles. Según Bart De Strooper, la comprensión del fragmento Fc sirve como guía para futuras generaciones de fármacos, incluidos tratamientos combinados que actúen sobre la inflamación cerebral y la eliminación de proteínas tóxicas de manera coordinada.
Perspectivas éticas y económicas del tratamiento
El costo anual de Lecanemab ronda los 26.000 dólares por paciente según estimaciones de la compañía desarrolladora. Esto crea desafíos para los sistemas de salud pública. A nivel social, la aprobación de terapias de precio tan alto plantea una tensión entre innovación y acceso. Expertos en bioética advierten que los recursos deben distribuirse de manera equitativa, priorizando diagnósticos tempranos y políticas de prevención.
Además, la llegada de Lecanemab podría modificar la dinámica de diagnóstico. El fármaco muestra eficacia principalmente en etapas iniciales del Alzheimer, lo que impulsa la necesidad de ampliar los programas de detección mediante biomarcadores y neuroimagen avanzada. En países en desarrollo, donde el acceso a estas tecnologías es limitado, el desafío será aún mayor.
Hacia una comprensión integral del Alzheimer
El estudio de Nature Neuroscience no solo responde interrogantes específicos sobre Lecanemab, sino que también refuerza la idea de que el Alzheimer no es resultado de un único mecanismo, sino de una interacción compleja entre proteínas, células inmunes, metabolismo y envejecimiento cerebral. La microglía emerge como un actor central, con un papel dual: protector en fases tempranas, pero potencialmente dañino si se activa de manera crónica.
Los investigadores proponen que las terapias futuras podrían orientarse a regular selectivamente la respuesta microglial, combinando anticuerpos, fármacos de señalización celular y estrategias genéticas. El objetivo es restablecer la función protectora de estas células sin inducir inflamación prolongada.
Una hoja de ruta para la próxima generación de tratamientos
La investigación financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Asociación de Alzheimer de EE.UU. y el Instituto de Investigación sobre la Demencia del Reino Unido se integra en un contexto de cooperación internacional. A medida que aumenta la carga global de esta enfermedad, los esfuerzos por entender sus mecanismos biológicos se vuelven más urgentes. La identificación del fragmento Fc como elemento esencial en la acción de Lecanemab marca un paso estratégico: confirma que la inmunoterapia dirigida al cerebro puede ser viable si se modula con precisión.
En los laboratorios de VIB y KU Leuven ya se desarrollan nuevos anticuerpos con variantes del fragmento Fc diseñadas para mantener la eficacia y reducir los efectos adversos. Los resultados preliminares apuntan a una posible segunda generación de terapias listas para ensayos clínicos en humanos hacia 2028.
Cierre: del laboratorio a la aplicación clínica
El funcionamiento de Lecanemab ilustra la transición de la neurociencia molecular hacia una medicina de precisión en el Alzheimer. Aunque los desafíos logísticos, regulatorios y de costo permanecen, los descubrimientos de 2026 ofrecen una base sólida para formular tratamientos basados en la activación controlada de la inmunidad cerebral. Con la validación del fragmento Fc como eje del proceso, la comunidad científica dispone ahora de un mapa más claro para abordar una de las enfermedades más devastadoras del envejecimiento.
Este avance inaugura una etapa en la que entender la biología subyacente no solo es un objetivo académico, sino una herramienta indispensable para transformar la manera en que la sociedad enfrenta el Alzheimer.
Oli Seoane es médica clínica especializada en nutrición y longevidad. Se dedica a la prevención y a derribar mitos de salud con información clara, basada en evidencia. Como comunicadora, traduce la ciencia a un lenguaje simple para ayudar a las personas a vivir mejor.