Los esfuerzos de Singapur por descubrir fármacos han alcanzado un nuevo hito: el EBC-129, el primer conjugado anticuerpo-fármaco fabricado en Singapur, ha recibido el visto bueno de la FDA estadounidense para iniciar los primeros estudios en humanos.
Como conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), el EBC-129 está formado por un anticuerpo monoclonal unido a un fármaco tóxico muy potente que actúa como «carga útil» citotóxica (que mata células). Este fármaco es similar a los utilizados en quimioterapia. El anticuerpo de la ADC se ha diseñado para dirigirse y unirse a sitios específicos conocidos como epítopos. Éstos se expresan selectivamente en la superficie de las células cancerosas y no en las células sanas normales.
Una vez que el anticuerpo se une al epítopo en la superficie de la célula, el ADC se internaliza (entra en la célula) y la carga tóxica se libera dentro de la célula cancerosa para destruirla. De este modo, los ADC administran fármacos muy potentes directamente a las células cancerosas para destruirlas específicamente, sin afectar a las células sanas normales. Como consecuencia, los ADC tienen menos efectos secundarios sistémicos que la quimioterapia, que destruye tanto las células cancerosas como las sanas.
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El epítopo al que se une el EBC-129 es un sitio específico de glicosilación1 que se conserva tanto en las moléculas de adhesión celular relacionadas con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM) 5 y 6, que son proteínas sobreexpresadas en las células cancerosas. Mientras que los fármacos dirigidos únicamente a la CEACAM5 se encuentran en fase de ensayo clínico avanzado, ha sido difícil desarrollar fármacos dirigidos a la CEACAM6, ya que también se expresa en la superficie de las células normales. Sin embargo, al dirigirse únicamente a la forma glicosilada de CEACAM5/6, el EBC-129 puede dirigirse exclusivamente a las células cancerosas, y también actúa sobre una gama más amplia de cánceres, ya que puede dirigirse a las células que expresan CEACAM5 o CEACAM6 solas, así como a las que expresan tanto CEACAM5 como 6.
La carga útil utilizada en el EBC-129 es la monometil auristatina E (MMAE), un fármaco ampliamente probado y aprobado para uso clínico en otros ADC comercializados. De este modo, el desarrollo puede acelerarse, ya que los efectos secundarios, que en su mayor parte están mediados por la carga útil, pueden predecirse de antemano y se conoce la dosis eficaz. Además, se ha demostrado que el MMAE provoca una muerte celular inmunogénica superior en combinación con inhibidores del punto de control (inmunoterapia), lo que plantea la posibilidad de una terapia combinada.
Cómo se desarrolló el ebc-129
El EBC-129 fue el resultado de una colaboración multiinstitucional en Singapur que comenzó cuando el Instituto de Tecnología de Bioprocesamiento (BTI) de A*STAR y el Centro Nacional del Cáncer de Singapur (NCCS) identificaron el anticuerpo en el que se basa el EBC-129, así como su epítopo diana. A través de un programa de codesarrollo entre el BTI y el Centro de Desarrollo de Medicamentos Experimentales (EDDC), la plataforma nacional de Singapur para el descubrimiento y desarrollo de fármacos albergada por A*STAR, el equipo caracterizó posteriormente el anticuerpo y dilucidó su mecanismo de acción, incluyendo pruebas en vivo.
Por último, el equipo supervisó el desarrollo preclínico del ADC, que implica la fabricación según las Buenas Prácticas de Fabricación y la realización de los estudios de seguridad, toxicidad y toxicología necesarios para iniciar un ensayo clínico. EDDC también dirigió las conversaciones con las autoridades reguladoras, diseñó el ensayo clínico y será responsable de la puesta en marcha y las operaciones clínicas del ensayo.
Las partes también colaboraron con el Instituto de Biología Molecular y Celular (IMCB) de A*STAR para desarrollar el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) necesario para la selección de pacientes.
«El equipo de desarrollo de anticuerpos de BTI ha desarrollado una gran capacidad para generar y caracterizar anticuerpos monoclonales (mAbs) contra nuevas dianas glicosiladas en células cancerosas. Esta propiedad diferenciada potencia los mAbs de forma selectiva, lo que nos proporciona mejores herramientas para destruir las células cancerosas. La aprobación de la FDA estadounidense para el inicio de ensayos con el EBC-129 es una validación de nuestra plataforma y de la madurez del ecosistema de desarrollo de fármacos en Singapur para mejorar de forma colaborativa el impacto de la investigación y el descubrimiento de fármacos en los posibles resultados para los pacientes», declaró el Dr. Koh Boon Tong, director ejecutivo de BTI.
«La aprobación por la FDA de una solicitud IND (Investigational New Drug) para el EBC-129 es un testimonio de la sólida colaboración interinstitucional en Singapur, que puede impulsar el desarrollo terapéutico de principio a fin», declaró el profesor asociado Daniel Tan, director de la Unidad de Terapéutica Experimental del Cáncer (Fase I) del NCCS. «Y lo que es más importante, el EBC-129 responde a una necesidad no satisfecha de los pacientes que han agotado las terapias estándar, al proporcionar un nuevo agente ADC que ataca directamente a las células cancerosas sin afectar a las células sanas normales.»
Sobre el ensayo clínico
El ensayo clínico determinará la seguridad y tolerabilidad del EBC-129 en pacientes con cáncer, y posteriormente evaluará su actividad anticancerosa en diferentes tipos de tumores. El estudio también evaluará la seguridad de combinar el EBC-129 con un inhibidor de los puntos de control. Se recopilará información adicional, incluida la determinación de los niveles del fármaco en la sangre y los niveles de CEACAM5 y CEACAM6 en el suero. El estudio estará abierto a pacientes con tumores sólidos metastásicos que no puedan curarse quirúrgicamente, incluidos los cánceres de pulmón, estómago, vías biliares, ovario, mama, próstata, colorrectal y esófago, entre otros.
En el futuro, se solicitarán las autorizaciones de la Autoridad de Ciencias de la Salud (HSA) y de los comités éticos pertinentes para que el ensayo se abra a los pacientes de Singapur a través del NCCS y del Instituto Oncológico de la Universidad Nacional de Singapur (NCIS). Se obtendrán las aprobaciones de los comités éticos para los centros del ensayo en EE.UU., que incluirán los principales centros oncológicos.
El EBC-129 responde a una necesidad no satisfecha de los pacientes que han agotado las terapias estándar al proporcionar un nuevo agente ADC
El Dr. Yong Wei Peng, consultor principal del Departamento de Hematología-Oncología del NCIS, ha declarado: «Este primer estudio en humanos ayudará a determinar la seguridad de esta terapia en los pacientes y ofrecerá potencialmente una nueva estrategia para abordar necesidades clínicas no cubiertas. Estamos encantados de participar en este proceso y esperamos resultados prometedores».
El profesor Damian O’Connell, director general del EDDC, ha declarado: «Como plataforma nacional de descubrimiento y desarrollo de fármacos de Singapur, estamos muy contentos de haber desempeñado un papel clave en la traducción de la gran ciencia colaborativa de nuestros socios en un candidato terapéutico que ahora está listo para entrar en los primeros estudios en humanos. Se trata de un hito para Singapur: el diseño y el desarrollo de ADC son complejos, y nosotros hemos conseguido llevar uno desde el descubrimiento inicial hasta el inicio del desarrollo clínico. Esperamos reclutar rápidamente pacientes para este ensayo clínico».
