Investigadores informan que el rediseño de antagonistas del receptor de neuroquinina-1 (NK1R) puede restaurar efectos similares a los antidepresivos en modelos animales. Mediante un cribado guiado por aprendizaje automático, el equipo identificó compuestos estructuralmente distintos que carecen de las características químicas presentes en fármacos anteriores que habían fracasado.
En modelos murinos de depresión inducida por estrés e inflamación, el compuesto principal redujo el comportamiento similar a la depresión y la inflamación cerebral sin afectar la locomoción. Los hallazgos sugieren que el NK1R sigue siendo una diana terapéutica viable cuando se aborda con un diseño molecular mejorado.
Durante décadas, los científicos han investigado el receptor de neuroquinina-1 (NK1R) como posible diana para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Estudios iniciales parecían prometedores, pero el entusiasmo se desvaneció después de que los ensayos clínicos de fármacos como el aprepitant no demostraran beneficios claros, lo que generó dudas sobre si el NK1R en sí mismo era una diana antidepresiva viable.
Ahora, investigadores de la Universidad de Corea informan que el problema podría no residir en el objetivo, sino en la composición química. En un nuevo estudio dirigido por los profesores Hyeijung Yoo, Hong-Rae Kim y Hyun Kim, publicado en Experimental & Molecular Medicine el 28 de noviembre de 2025, el equipo demuestra que rediseñar la estructura molecular de los antagonistas del receptor NK1 puede restaurar efectos similares a los antidepresivos en modelos preclínicos.
Al eliminar un grupo químico común en fármacos candidatos anteriores y reemplazarlo con una estructura estructuralmente distinta, los investigadores identificaron nuevos compuestos que redujeron el comportamiento similar a la depresión y la neuroinflamación en ratones.
El profesor Hong-Rae informó: «Nuestros hallazgos sugieren que los antagonistas estructuralmente distintos identificados en este estudio exhiben efectos similares a los antidepresivos, lo que proporciona nueva evidencia para una mayor exploración del antagonismo del receptor NK1 como estrategia terapéutica para el TDM».
Mediante un cribado virtual basado en aprendizaje automático, el equipo analizó millones de moléculas para identificar antagonistas del receptor NK1 que carecían del grupo 3,5-bis-trifluorometilfenilo (TFMP), comúnmente utilizado, lo cual podría contribuir a resultados clínicos inconsistentes. Se probaron varios candidatos, y el compuesto n.° 15 mostró una fuerte actividad. En modelos murinos de depresión inducida por estrés e inflamación, redujo los comportamientos depresivos y la neuroinflamación sin afectar la locomoción, a la vez que se unía al receptor NK1 mediante un perfil de interacción distintivo.
El estudio tiene implicaciones más allá de la depresión. Dado que la inflamación se reconoce cada vez más como un factor que contribuye a la respuesta deficiente a los antidepresivos en algunos pacientes, podrían explorarse antagonistas de NK1R estructuralmente novedosos para los subtipos de depresión relacionados con la inflamación. El profesor Hong-Rae concluyó: «Nuestros resultados sientan las bases para optimizar los antagonistas de NK1R y subrayan la importancia de la diversidad estructural, lo que podría conducir a nuevas opciones terapéuticas para la depresión resistente al tratamiento o asociada a la inflamación».
El trabajo también destaca una estrategia más amplia para el descubrimiento de fármacos: revisar objetivos previamente abandonados utilizando diseño computacional moderno y validación biológica.
